Un mismo gen podría aumentar el riesgo de Alzheimer, Parkinson y ELA

Más de 55 millones de personas viven con demencia en todo el mundo y cada año se suman cerca de diez millones de nuevos diagnósticos, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La enfermedad de Alzheimer, que representa la forma más frecuente de esta condición, figura entre las principales causas de discapacidad y dependencia en personas mayores. En ese marco, un hallazgo científico reciente podría abrir una nueva etapa en el abordaje terapéutico de este trastorno neurológico.

La variante genética APOE ε4 ha sido durante años el principal foco de atención sobre la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Sin embargo, una nueva investigación liderada por la doctora Caitlin Finney, jefa del Laboratorio de Modelado de Neurodegeneración y Enfermedades del Instituto Westmead de Investigación Médica (WIMR), en Sídney, Australia, reveló un alcance mucho más amplio de este factor genético.

El estudio descubrió que el gen APOE ε4 también desempeña un papel importante en otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).

“Nuestro equipo utilizó aprendizaje automático para realizar un estudio a gran escala de proteínas. Logramos identificar un patrón consistente de proteínas (denominado firma) que comparten los portadores de APOE ε4 con enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), así como quienes envejecen con normalidad”, explicó la doctora Finney.

Este hallazgo, publicado en Nature Medicine, redefine el papel de APOE ε4 y sugiere que su influencia se extiende mucho más allá del Alzheimer, abarcando un espectro de enfermedades neurodegenerativas.

Esta investigación sobre la biblioteca de proteínas más grande de la historia está ayudando a acercar a la ciencia “más que nunca al día en que un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer deje de ser una sentencia de muerte, pero solo si seguimos apoyando a los investigadores y facilitando que colaboren entre ellos”, afirmó el filántropo multimillonario Bill Gates, quien financió parcialmente el trabajo en un artículo de opinión en Nature.

Charles Marshall, profesor de neurología clínica en la Universidad Queen Mary de Londres, dijo a a Financial Times: “Lo más emocionante es que los patrones de anomalías proteicas que predicen las enfermedades neurodegenerativas revelan nuevos conocimientos sobre la biología de cómo se desarrollan estas afecciones”, afirmó y completó: “Esto abre el camino para el descubrimiento de fármacos que, en última instancia, podrían conducir a nuevos tratamientos”.

El estudio, que analizó 1.346 muestras de líquido cefalorraquídeo y 9.924 muestras de plasma provenientes de más de 20 cohortes internacionales, se apoyó en los datos del Consorcio Global de Proteómica de Neurodegeneración (GNPC).

Esta iniciativa, formada en 2023, reúne a instituciones académicas y empresas para compartir y armonizar datos científicos a gran escala, con el objetivo de acelerar el descubrimiento de biomarcadores y terapias innovadoras para el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.

La colaboración internacional permitió a los investigadores acceder a una base de datos sin precedentes, lo que resultó fundamental para identificar patrones comunes en la expresión de proteínas entre los portadores de APOE ε4.

El doctor Artur Shvetcov, bioinformático sénior del equipo y codirector del estudio, subrayó: “Nuestros hallazgos muestran que, si bien la presencia de la variante genética APOE ε4 aumenta la vulnerabilidad a la neurodegeneración, no es suficiente por sí sola para causar la enfermedad. La firma que observamos apunta a un estado inmunitario proinflamatorio crónico que se extiende por el plasma, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro”, dijo el experto. Esta observación introduce una nueva perspectiva sobre el papel de APOE ε4, que hasta ahora se consideraba principalmente como un factor de riesgo específico para el Alzheimer.

El estudio también reveló que, aunque la firma proteica inmunológica general era compartida por todos los portadores de APOE ε4, algunas de las proteínas individuales dentro de esa firma mostraban diferentes asociaciones con factores clínicos y de estilo de vida, como la presión arterial o el tabaquismo, dependiendo de la enfermedad específica. Esto sugiere que la interacción entre la genética y el entorno, así como los hábitos de vida, desempeña un papel crucial en la manifestación y progresión de las enfermedades neurodegenerativas.

La doctora Finney enfatizó la relevancia de comprender estas interacciones: “Estos hallazgos enfatizan la importancia de comprender cómo la variante genética APOE ε4 interactúa con el entorno, el historial médico y el estilo de vida de una persona para influir en el riesgo y la progresión de enfermedades neurodegenerativas”, afirmó la investigadora.

Uno de los aspectos más innovadores del estudio es el desafío que plantea a la visión tradicional sobre APOE ε4. Durante décadas, la comunidad científica ha considerado que los efectos de esta variante genética se limitaban principalmente al Alzheimer. Sin embargo, los resultados obtenidos por el equipo del WIMR sugieren que APOE ε4 actúa como un modulador inmunológico de amplio espectro, creando una vulnerabilidad incorporada a una variedad de enfermedades neurodegenerativas.

“Al demostrar que APOE ε4 contribuye a un mecanismo inmunológico compartido en múltiples enfermedades neurodegenerativas, este estudio desafía la noción sostenida durante mucho tiempo de que sus efectos son específicos de la enfermedad de Alzheimer”, explicó Finney.

El impacto potencial de estos hallazgos es considerable. Las enfermedades asociadas con APOE ε4, incluidas el Alzheimer y el Parkinson, afectan a millones de personas en todo el mundo y representan una carga significativa para los sistemas de atención sanitaria.

La doctora Finney expresó su optimismo respecto a las aplicaciones clínicas de este estudio: “Creemos que este trabajo sienta las bases para el desarrollo de biomarcadores sanguíneos y terapias dirigidas a personas portadoras de APOE ε4. En última instancia, podría facilitar el diagnóstico precoz y estrategias de prevención precisas para diversas enfermedades neurodegenerativas”, declaró.

Según los investigadores, este enfoque multidisciplinario y colaborativo es fundamental para avanzar en la comprensión y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

Hasta la fecha, el GNPC ha recopilado más de 40.000 muestras de pacientes de más de 20 grupos de investigación internacionales para crear el Conjunto de Datos Armonizados (HDS) V1, que comprende cerca de 300.000.000 de mediciones únicas de proteínas.

“Esto representa el mayor esfuerzo mundial en el descubrimiento de biomarcadores proteicos para enfermedades neurodegenerativas. El GNPC incluye datos proteómicos de algunas de las cohortes clínicas más extensas y mejor caracterizadas del mundo", afirmaron en su portal.

Y concluyeron: “Nuestras investigaciones preliminares utilizan datos longitudinales y transversales, y se centran en los conocimientos obtenidos mediante análisis proteicos y proteogenómicos. Nuestro objetivo es comprender mejor los mecanismos específicos de una sola enfermedad, así como los que comparten múltiples trastornos neurodegenerativos".