Metabolismo y cáncer de hígado, la inesperada conexión que detectaron expertos de Harvard

Una nueva línea de investigación impulsada por un equipo de científicos de la Universidad de Harvard reveló un mecanismo hasta ahora poco explorado sobre el metabolismo de los ácidos biliares presentes en el hígado.

El hallazgo, publicado en Nature Communications, ayuda a explicar por qué determinadas alteraciones en ese delicado equilibrio pueden desencadenar enfermedades hepáticas graves, incluido el carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado.

El trabajo identificó una vía de señalización celular que, al alterarse, interfiere con el principal regulador de la homeostasis biliar. El hallazgo no solo abre la puerta a posibles intervenciones terapéuticas, sino que también replantea el rol metabólico de ciertas proteínas tradicionalmente asociadas al crecimiento celular.

El hígado produce bilis para descomponer las grasas y facilitar su absorción en el intestino delgado. Esta sustancia contiene ácidos biliares, moléculas que también funcionan como hormonas capaces de activar rutas metabólicas específicas. Para que ese sistema funcione, el organismo debe mantener los niveles de ácidos biliares dentro de márgenes muy estrechos.

Si el equilibrio se rompe, los efectos pueden ser nocivos. En condiciones normales, el cuerpo regula ese balance a través del receptor farnesoide X (FXR), una proteína que detecta los niveles de ácidos biliares y activa o detiene su producción.

El laboratorio dirigido por la experta Yingzi Yang, profesora de biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de Harvard, detectó una interferencia en esa función de vigilancia. La responsable es la vía Hippo/YAP, una red de señales celulares clave para controlar la proliferación celular. En este caso, los investigadores demostraron que la activación de YAP tiene consecuencias inesperadas sobre el metabolismo hepático.

“En este estudio, descubrimos que YAP promueve la formación de tumores y desempeña un papel sorprendente en la regulación del metabolismo de los ácidos biliares. En lugar de estimular el crecimiento celular como se esperaba, YAP actúa como represor, interfiriendo con la función de un sensor vital de ácidos biliares llamado FXR”, explicó Yang.

Este proceso disruptivo afecta el funcionamiento de FXR, que deja de cumplir su rol como regulador principal. Al paralizar su actividad, se produce un exceso de ácidos biliares en el hígado, la cual da lugar a procesos inflamatorios, fibrosis progresiva y daño celular que, si se sostiene en el tiempo, puede culminar en un cáncer hepático.

A partir de experimentos realizados en modelos animales, el equipo logró probar que la intervención en este circuito molecular revierte el daño. Activar FXR, inhibir la enzima HDAC1 que potencia el rol represor de YAP, o aumentar la producción de una proteína exportadora de bilis permitió reducir la progresión tumoral y aliviar el deterioro hepático.

“La alteración del metabolismo de los ácidos biliares causa diversas enfermedades hepáticas, incluido el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente sigue siendo desconocido. En este estudio, informamos que el metabolismo de los ácidos biliares está controlado directamente por una función represora de YAP, que induce colestasis al alterar los niveles”, precisó Yang.

“Los niveles elevados de estos ácidos activan aún más la YAP hepática, lo que resulta en un ciclo de retroalimentación que conduce a la enfermedad cancerígena. Con este hallazgo, podría llevarnos a soluciones farmacológicas que estimulen el FXR, lo cual es muy emocionante”, dijo la especialista.

Y concluyó: “Nuestros resultados identifican el papel represor transcripcional de las señales celulares en el metabolismo como un impulsor clave del cáncer y sugieren su potencial como objetivo terapéutico”.

Según la experta, los resultados también invitan a reevaluar el papel de YAP más allá de su función proliferativa. Durante años, esta proteína fue estudiada por su participación en el crecimiento celular, pero el estudio sugiere que también regula respuestas metabólicas críticas en adultos. Esa doble función convierte a YAP en una pieza central de la red molecular que conecta los sensores de nutrientes con la salud del hígado.

Para Yang, este mecanismo podría estar involucrado en otras enfermedades metabólicas, aunque todavía se necesitan más estudios para confirmar esa hipótesis.

Uno de los aportes centrales del trabajo fue haber descompuesto la secuencia que conecta una falla en el sensor con la aparición del tumor. Yang y su equipo lograron mapear esa cadena causal. Identificaron cómo la inhibición de FXR, inducida por la acción represora de YAP, desencadena una cascada de eventos que deriva en acumulación tóxica de ácidos biliares.

Esa acumulación activa una respuesta inflamatoria que, con el tiempo, daña los tejidos y altera su regeneración. La consecuencia es una mayor vulnerabilidad al desarrollo del carcinoma hepatocelular.

Este tipo de cáncer es uno de los más letales, suele detectarse en estadios avanzados y, en muchos casos, aparece como una complicación secundaria en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis u otras patologías hepáticas. Por eso, comprender los mecanismos previos a su aparición permite imaginar enfoques preventivos. Una intervención que restablezca la función del sensor antes de que se produzca el daño irreversible podría marcar una diferencia sustancial.

Esa es la línea que abre este estudio. La activación controlada del FXR con compuestos específicos o la supresión dirigida de HDAC1 podrían convertirse en herramientas terapéuticas. Según los autores, la ventaja radica en que las rutas afectadas ya fueron caracterizadas, lo que facilita el desarrollo de fármacos que actúen sobre esos blancos moleculares.

“Con este hallazgo, podría llevarnos a soluciones farmacológicas que estimulen el FXR, lo cual es muy emocionante”, insistió Yang. La idea no solo apunta a frenar la progresión de enfermedades hepáticas ya iniciadas, sino también a evitar que pacientes con factores de riesgo avancen hacia estados más graves.

El estudio también identificó que una mayor expresión de la proteína BSEP, encargada de exportar los ácidos biliares fuera del hígado, contribuye a limpiar el exceso acumulado. Esto sugiere una tercera vía de intervención, complementaria a las anteriores.

Yang, miembro del Centro Oncológico Dana-Farber/Harvard, y su grupo aplican técnicas moleculares, genéticas y genómicas para explorar los mecanismos que regulan la formación de órganos y su función en adultos.

Aunque una parte de su investigación se enfoca en el desarrollo embrionario, otra gran línea de trabajo se concentra en comprender cómo el hígado responde a los desequilibrios en sus rutas de señalización. Esta intersección entre desarrollo, metabolismo y cáncer define la originalidad de su enfoque.

El artículo científico consolida años de estudios sobre la vía Hippo/YAP. Aunque previamente se conocía su papel en la regulación del crecimiento celular, no se había vinculado con la función del FXR ni con la homeostasis biliar. Al demostrar esa conexión, el estudio ofrece una nueva dimensión para el análisis de las enfermedades hepáticas. También amplía las posibilidades de tratamiento, al sugerir que el metabolismo puede regularse a través de intervenciones moleculares dirigidas.

Las implicancias se extienden más allá del hígado. FXR y YAP están presentes en otros tejidos donde también regulan funciones metabólicas. A medida que se descubren más vínculos entre estas proteínas y el control de nutrientes, crece el interés en explorar sus efectos en enfermedades sistémicas.

El trabajo refuerza la idea de que el metabolismo no depende solo de los órganos que procesan alimentos, sino también de las señales celulares que coordinan la respuesta a esos nutrientes.

El hígado es una fábrica bioquímica que opera con una precisión extrema. Cualquier alteración en sus mecanismos internos puede tener consecuencias en cadena.

Este estudio documenta una de esas alteraciones. Aunque todavía se encuentra en fase preclínica, el hallazgo de Yang y su equipo marca un punto de inflexión en la forma de abordar el cáncer de hígado desde una perspectiva metabólica.