Descubren el mecanismo inmunitario que permite tolerar los alimentos sin sufrir alergias

Si tenemos alergia al cacahuete o maní, las fresas o los lácteos, rápidamente culpamos a nuestro sistema inmunitario. Pero cuando disfrutamos de una dieta variada sin ninguna reacción adversa, generalmente no nos damos cuenta de que esto también es culpa del sistema inmunitario.

Nuestra feliz libertad de tratar el filete o el repollo (esencialmente material extraño) como un invasor hostil se debe al mecanismo inmunitario conocido como tolerancia oral. Si bien esta tolerancia es vital para nuestra supervivencia, su mecanismo preciso había permanecido esquivo, a pesar de años de investigación. Ahora, un estudio de Nature del equipo de la Dra Ranit Kedmi en el Instituto de Ciencias Weizmann ha resuelto una antigua paradoja en torno a la tolerancia oral y ha revelado la red celular responsable. Estos hallazgos pueden ayudar a los investigadores a comprender las disfunciones de esta red, que subyacen a las alergias y sensibilidades alimentarias y trastornos como la enfermedad celíaca.

La tolerancia a los alimentos comienza a desarrollarse en el útero, a medida que el sistema inmunitario del feto se expone a sustancias derivadas de los alimentos consumidos por la madre. Continúa madurando durante la lactancia y a medida que el niño empieza a ingerir alimentos sólidos, así como mediante la interacción con las bacterias intestinales beneficiosas, que producen sus propios alérgenos potenciales que el sistema inmunitario debe aprender a ignorar.

Durante años, se creyó que la tolerancia a los alimentos estaba orquestada por células inmunitarias llamadas células dendríticas. Estas células, que le valieron a su descubridor, Ralph Steinman, el Premio Nobel de 2011, son las principales directoras de los ataques del sistema inmunitario. Durante una infección, estas células fragmentan los microbios y presentan fragmentos a otras células, desencadenando un ataque del sistema inmunitario. Sin embargo, la visión predominante de la tolerancia oral sostenía que, tras analizar la comida digerida, podían decidir mantener a raya ese ataque, instruyendo a las células inmunitarias a detenerse y suprimir cualquier acción. Curiosamente, sin embargo, cuando los investigadores eliminaron el presunto subconjunto de células dendríticas en modelos animales, la tolerancia oral se desarrolló.

Kedmi planteó la hipótesis de que la respuesta debía buscarse en un tipo de célula que había descubierto durante sus estudios posdoctorales: las células ROR-gamma-t, cuyo linaje exacto aún se desconoce. Esta intuición resultó cierta. En su nuevo estudio publicado en Nature, el equipo de Kedmi en el Departamento de Inmunología de Sistemas de la Universidad Weizmann, dirigido por la estudiante de maestría Anna Rudnitsky, demostró que las ROR-gamma-t, en lugar de las células dendríticas convencionales, desencadenaban el mecanismo de tolerancia. Cuando Rudnitsky eliminó la capacidad de estas células para presentar partículas de alimentos al sistema inmunitario en ratones, los animales desarrollaron rápidamente alergias alimentarias.

“Aparentemente, existe una división del trabajo mucho mayor en el sistema inmunitario de lo que se creía”, explica Kedmi. “No es que las células dendríticas siempre decidan si atacar o no a sustancias extrañas. Más bien, actores completamente diferentes —células específicas y poco comunes— se dedican a poner en marcha un mecanismo que garantiza que podamos consumir alimentos de forma segura”.

Rudnitsky y su equipo se propusieron descifrar por completo el mecanismo de tolerancia oral. Mediante la manipulación selectiva de genes y la eliminación de diferentes tipos de células en ratones, y posteriormente, mediante herramientas genéticas avanzadas y microscopía, el monitoreo de las respuestas celulares a los alimentos, los investigadores identificaron una red coordinada de cuatro tipos celulares cruciales para prevenir las reacciones inmunitarias a los alimentos. Esta red es iniciada por las células ROR-gamma-t, y sus señales se transmiten a través de otros dos tipos celulares para finalmente suprimir el cuarto: las células CD8 militantes del sistema inmunitario, normalmente encargadas de eliminar las células infectadas o desencadenar la inflamación ante amenazas percibidas.

Estos descubrimientos, en particular el del último eslabón de la red, plantearon nuevas preguntas intrigantes para Kedmi. ¿Qué ocurriría si el sistema inmunitario se encontrara con proteínas microbianas similares a los ingredientes de los alimentos? ¿Cómo podría combatir eficazmente la infección microbiana tras suprimir la respuesta del CD8 a estos ingredientes? Además, si la tolerancia oral suprime esta respuesta inmunitaria, ¿por qué los microbios no han evolucionado para camuflarse en alimentos y así evadir el poder letal del CD8?

Para abordar estas preguntas, los investigadores probaron si los ratones podían desarrollar inmunidad a un microbio que expresa una proteína ya identificada como alimento por su sistema inmunitario. Revelaron una dinámica notable: ante una amenaza, el sistema inmunitario de los ratones suspendió temporalmente el programa de tolerancia, desplegando células CD8 para combatir la infección. Solo tras la desaparición de la infección, la red celular permitió que el programa de tolerancia se reanudara.

Kedmi utiliza la analogía de dos países vecinos pacíficos: «Si un agresor dispara repentinamente a través de la frontera, ese individuo será rápidamente neutralizado por las fuerzas del otro bando, a pesar de los acuerdos de paz. El sistema inmunitario funciona según un principio similar. Ante una infección, prioriza la lucha contra el microbio causante de la enfermedad, dejando de lado temporalmente los mecanismos de tolerancia».

En esencia, el equipo de Kedmi ha descubierto una red celular sofisticada y dinámica que permite al sistema inmunitario prevenir las respuestas inflamatorias a los alimentos, a la vez que se mantiene en guardia contra las infecciones. Este descubrimiento abre nuevas y prometedoras vías de investigación sobre las disfunciones en el mecanismo de tolerancia oral que provocan alergias y enfermedades. Por ejemplo, los nuevos hallazgos podrían ayudar a revelar cómo la etapa final del mecanismo de tolerancia, la supresión de las células CD8, falla en la enfermedad celíaca, provocando que las CD8 ataquen por error la mucosa intestinal en respuesta al gluten. Una comprensión detallada de los puntos específicos de fallo dentro de la red de tolerancia oral en todos los tipos de alergias e intolerancias alimentarias podría allanar el camino para mejores tratamientos.

Según Food Allergy Research & Education, sólo en Estados Unidos más de 33 millones de personas viven con alergias alimentarias potencialmente mortales y cada 10 segundos, una alergia alimentaria envía a una persona a una sala de emergencias en los Estados Unidos.

En el estudio también participaron Hanna Oh, Maya Margolin, Inbar Shteinberg, la Dra. Liat Stoler-Barak y el Prof. Ziv Shulman del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; y el Dr. Bareket Dassa del Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias de la Vida de Weizmann.

Cuando Ranit Kedmi era pequeña, nunca dejaba de hacer preguntas. “En cada viaje familiar, desde que nos subíamos al coche hasta que llegábamos a nuestro destino, bombardeaba a mis padres con preguntas sobre lo que veía desde la ventana o cualquier otra cosa que me venía a la mente”, recuerda. “Solo ahora, de adulta, aprecio la paciencia que tuvieron para no decirme nunca que parara”.

Años más tarde, esta misma curiosidad llevó a Kedmi, que entonces tenía veintipocos años, a fascinarse con las noticias sobre el desciframiento del genoma humano. Empezó a leer un libro de divulgación científica tras otro hasta que finalmente compró un libro de texto sobre biología celular y se dio cuenta de que esa era su vocación.

Obtuvo una licenciatura cum laude en la Universidad de Tel Aviv, seguida de una maestría en el Instituto Weizmann, bajo la supervisión de la profesora Rivka Dikstein. Sus estudios de doctorado en la Universidad de Tel Aviv se centraron en la administración de ácidos nucleicos y la nanotecnología, y su investigación postdoctoral en la Universidad de Nueva York se centró en células como las células ROR-gamma-t, que inician las respuestas del sistema inmunitario. A su regreso a Israel en 2023, se incorporó al profesorado del Weizmann. La misión de su laboratorio, como se indica en su sitio web, es «comprender las redes celulares que controlan las respuestas inmunitarias inflamatorias y pacíficas».

Kedmi vive en Tel Aviv con su marido y sus cuatro hijos.

La investigación de Ranit Kedmi cuenta con el apoyo del Centro Terapéutico de ARN Abisch-Frenkel y la Fundación de la Familia Gurwin.