El descubrimiento de un gen clave en el origen de las cardiopatías congénitas asociadas al síndrome de Down representa un avance relevante en la investigación médica.
Un equipo dirigido por Sanjeev Ranade, de los Institutos Gladstone y el Sanford Burnham Prebys, en Estados Unidos, identificaron el gen HMGN1, localizado en el cromosoma 21, como el principal responsable de las malformaciones cardíacas que afectan a cerca de la mitad de las personas con esta alteración genética.
Este hallazgo resuelve un enigma médico de décadas y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para una población especialmente vulnerable.
“Este nuevo conocimiento podría allanar el camino para tratamientos que ayuden a prevenir malformaciones cardíacas en personas con síndrome de Down y cardiopatías relacionadas, lo que representaría un gran logro para los pacientes y sus familias”, afirmó el doctor Deepak Srivastava, presidente de Gladstone, donde es investigador principal. Srivastava también es cardiólogo pediátrico en la Universidad de California en San Francisco (UCSF).
El gen HMGN1 y las cardiopatías
El síndrome de Down es el trastorno cromosómico más común y afecta aproximadamente a uno de cada 700 bebés, señalaron los investigadores. También conocido como trisomía 21, se debe a la presencia de tres copias del cromosoma 21, en lugar de dos.
La presencia de un cromosoma 21 extra aumenta el riesgo de múltiples complicaciones de salud, siendo las afecciones cardíacas las más frecuentes. Las personas con síndrome de Down presentan una probabilidad de sufrir cardiopatías congénitas —en particular, orificios en las paredes del corazón— entre 40 y 50 veces superior a la de la población general.
El estudio, publicado en la revista Nature, detalla que el exceso de actividad del gen HMGN1 altera el desarrollo normal del corazón, en particular el canal auriculoventricular, una de las anomalías más frecuentes en niños con síndrome de Down.
Los investigadores verificaron que, con tres copias de este gen —como sucede en la trisomía 21—, las células cardíacas pierden su identidad y adquieren características anómalas, lo que desemboca en defectos estructurales.
Este canal aloja células miocárdicas fundamentales para la formación de las válvulas cardíacas, y su alteración perjudica el flujo sanguíneo normal.
El equipo de Ranade utilizó tecnologías de vanguardia para lograr resultados concretos: células madre humanas, edición genética con CRISPR y análisis de datos mediante inteligencia artificial.
Según el propio Ranade, emplearon una versión avanzada de activación CRISPR para aumentar la actividad de genes del cromosoma 21 en células normales y hacerlas parecerse a células con síndrome de Down. Evaluaron 66 genes hasta confirmar que HMGN1, con tres copias, causa daños claros.
El impacto se verificó en ratones: al bajar los niveles de HMGN1, decrecieron los defectos cardíacos. Restablecer la expresión genómica normal en células con trisomía devolvió la función adecuada del corazón, lo que refuerza el potencial de este enfoque para tratar la enfermedad.
Las cardiopatías en el síndrome de down
Se estima que hasta la mitad de los niños con síndrome de Down sufren cardiopatías congénitas, sobre todo defectos en el canal auriculoventricular. Antes de este descubrimiento, nadie sabía cuál era la causa molecular, lo que dificultaba el tratamiento.
Ahora, la ciencia puede orientar el desarrollo de terapias que regulen la actividad de HMGN1 en las primeras etapas de la vida.
La estrategia desarrollada permitirá buscar otros genes involucrados en síntomas diversos del síndrome de Down, como la discapacidad intelectual o los problemas óseos. Este avance incluso puede extenderse a otras enfermedades producidas por duplicaciones cromosómicas, demostrando que variaciones mínimas en la dosis de ciertos genes impactan de manera profunda.
Detectar a HMGN1 como responsable directo de graves cardiopatías asociadas al síndrome de Down abre la puerta al desarrollo de medicamentos que mejoren la calidad de vida de los afectados.
Un dato clave para la medicina
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down nacen con defectos cardíacos, y muchos de ellos requieren cirugía temprana. Durante años, se sabía que el cromosoma 21 extra era la causa, pero no qué genes estaban implicados.
El equipo logró identificar a HMGN1 como el gen clave, observando que regula la arquitectura y función del ADN y, con ello, cientos de moléculas vitales para el corazón. Srivastava y su grupo usaron células de personas con trisomía 21 en mosaico para comparar estado sano y afectado, lo que eliminó posibles sesgos y permitió un diagnóstico preciso.
La colaboración con la científica Katie Pollard permitió aplicar inteligencia artificial para confirmar los resultados y destacar el efecto central de HMGN1.
“Cuando redujimos los niveles de HMGN1, los defectos cardíacos desaparecieron”, afirmó la doctora Feiya Li, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Srivastava y coautora principal del estudio. “Fue un claro indicio de que se necesitan tres copias de este gen para causar los defectos cardíacos en el síndrome de Down”.
Este trabajo abre pasos para nuevas estrategias terapéuticas, incluso antes del nacimiento, y marca el camino para futuras investigaciones en síndromes derivados de alteraciones cromosómicas. La unión entre genómica avanzada y modelado computacional demostró ser clave para resolver uno de los grandes retos de la biomedicina.
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