La seda de araña aumenta la producción de un supresor tumoral fundamental en la lucha contra el cáncer

Gracias a una investigación realizada en 2023, un equipo internacional de científicos encontró una forma de superar uno de los mayores obstáculos en la investigación y el desarrollo de terapias contra el cáncer: la baja estabilidad y escasa producción del supresor tumoral p53, una proteína fundamental para prevenir el crecimiento descontrolado de células.

El hallazgo, publicado en la revista científica Structure por investigadores del Instituto Karolinska de Suecia y colaboradores de Europa y Asia, muestra que fusionar p53 con un dominio de seda de araña permite producir grandes cantidades de una versión activa y estable de la proteína, abriendo nuevas posibilidades para el estudio y el tratamiento del cáncer.

El p53 es conocido como el “guardián del genoma” porque detecta daños en el ADN y tiene la capacidad para detener el ciclo celular o inducir la muerte de células potencialmente cancerosas, sin embargo, en más de la mitad de los cánceres humanos, p53 está inactivo por mutaciones.

Restaurar su función es una de las estrategias más prometedoras en oncología, pero existe un problema técnico, dicha proteína es inestable, tiende a agregarse y se produce en cantidades muy bajas en el laboratorio, lo que dificulta tanto su estudio estructural como el desarrollo de fármacos dirigidos.

De acuerdo con la publicación, la causa principal de la inestabilidad radica en su región N-terminal, que es intrínsecamente desordenada, es decir, no adopta una estructura tridimensional definida. Esta característica, común en muchas proteínas relacionadas con el cáncer, hace que p53 sea propensa a la degradación y a la formación de agregados, lo que limita su producción y manipulación.

Buscando una solución, el equipo liderado por Margit Kaldmäe, Jan Johansson y Michael Landreh recurrió a la naturaleza, pues las arañas producen proteínas de seda que, a pesar de contener segmentos desordenados y propensos a agregarse, se mantienen solubles y estables en concentraciones extremadamente altas. El secreto está en un dominio N-terminal compacto y muy estable, conocido como NT.

Los investigadores diseñaron una versión modificada de este dominio, llamada NT\, y la fusionaron al extremo N-terminal de p53, provocando que la proteína se produjera en grandes cantidades, mostrando una conformación compacta y estable, sin perder su actividad biológica.

“La fusión con el dominio de seda de araña desbloquea la traducción de p53 y estabiliza su estructura”, escriben los autores. “Esto proporciona un modelo de cómo la naturaleza controla la expresión de proteínas con regiones desordenadas en el extremo N-terminal”.

El estudio revela que el dominio NT actúa como un “huso” alrededor del cual la región desordenada de p53 se enrolla, reduciendo su tendencia a agregarse y facilitando su síntesis en la célula. Este proceso, que los autores denominan “mecanismo de huso y hebra”, permite que la proteína se pliegue de manera más eficiente durante su producción, evitando los bloqueos habituales que ocurren cuando la maquinaria celular encuentra secuencias ricas en prolina y desordenadas.

En experimentos de síntesis in vitro y en bacterias, la producción de p53 aumentó hasta 100 veces al añadir el dominio. Además, la proteína fusionada mantuvo su capacidad de formar tetrámeros, la forma activa de p53, y de activar genes relacionados con la detención del ciclo celular y la apoptosis en células humanas de cáncer de pulmón.

“Reducir el desorden N-terminal puede superar la baja eficiencia de traducción de p53 y producir una proteína estable y activa”, destacan los autores.

El avance, por un lado, permitirá a los científicos producir grandes cantidades de p53 funcional para estudios estructurales, lo que podría acelerar el desarrollo de fármacos que restauren su función en tumores.

Por otro, la estrategia podría aplicarse a otras proteínas desordenadas asociadas al cáncer, como B-Raf, cuya producción también mejoró al fusionarse con NT. En cambio, proteínas con estructura estable como K-Ras no se beneficiaron de esta técnica, lo que confirma que el efecto depende del grado de desorden en la región N-terminal.

El estudio se realizó principalmente en sistemas bacterianos y en líneas celulares humanas, por lo que aún falta comprobar si la estrategia es igual de efectiva en organismos completos o en contextos clínicos. Además, aunque la proteína fusionada mantiene su actividad, será necesario evaluar si su comportamiento es idéntico al de la p53 natural en todos los aspectos relevantes para la terapia.

Aún así, el trabajo de Kaldmäe y sus colegas ofrece una solución práctica a un problema que ha frenado durante décadas el estudio de p53 y otras proteínas. Como señala el equipo, “la estrategia puede adaptarse para abordar una amplia gama de proteínas parcialmente desordenadas, abriendo la puerta a investigaciones estructurales de sistemas especialmente desafiantes”.